Étude ABIRISK - IBD

Immunisation contre les produits biopharmaceutiques :
Prédiction et analyse clinique afin d’en minimiser le risque au cours
des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

Rationnel

L'introduction de produits biopharmaceutiques dirigés contre le facteur de nécrose tumorale (TNF alpha) a permis d’augmenter l'arsenal thérapeutique des maladies inflammatoires de l'intestin (MICI). L'infliximab, l’adalimumab et certolizumab pegol ont une efficacité démontrée dans la maladie de Crohn sévère réfractaire aux traitements conventionnels, incluant les médicaments immunosuppresseurs. Ils ont également une efficacité prouvée dans la rectocolite hémorragique.

L'une des principales causes d’échec de ces traitements est liée au développement d’anticorps anti-médicaments (ADA) chez certains patients. Les ADA peuvent réduire l'efficacité des produits biopharmaceutiques (BP) en les neutralisant.

La prévision, la prévention et la guérison de l’immunogénicité représentent des objectifs importants en matière de développement des BP.

Cette étude prospective réalisée chez des patients traités par infliximab ou adalimumab, évaluera la survenue d’ADA grâce à des tests standardisés et validés, et explorera le mécanisme d’immunogénicité par des paramètres cellulaires, génétiques et moléculaires.

Objectif

Objectif principal

Identifier dans les trois premiers mois de traitement des bio-marqueurs prédictifs de l’immunogénicité.

Objectifs secondaires

  • Identifier des bio-marqueurs prédictifs de l’immunogénicité avant l’initiation du traitement
  • Analyser la corrélation entre l’immunisation aux biothérapies et les réactions d’hypersensisilité et de perte d’efficacité.
  • Analyser la corrélation entre l’immunisation des biothérapies et les concentrations de BP dans le sang.
  • Analyser la corrélation entre la concentration sanguine du BP et les réactions d’hypersensibilité et de perte d’efficacité.
  • Identifier des biomarqueurs à 12 mois de traitement (ou au moment de son arrêt), capables de prédire à long terme l’immunisation (en cas de poursuite du traitement) ou l’echec (en cas d’interruption de traitement)
  • Identifier des biomarqueurs cellulaires et moléculaires associés au développement des anticorps anti médicaments (ADA)
  • Identifier une signature immunologique chez les patients ayant des anticorps anti médicaments (ADA)

Design de l'étude

Etude multicentrique, prospective, d’une collection d’échantillons biologiques (sang) pour réalisation de tests in vitro.

Population

Les patients pouvant participer à cette étude seront sélectionnés après une décision médicale de mise sous traitement par biotherapie (adalimumab ou infliximab) indépendamment de l’étude.

Principaux critères d’inclusion

  • Homme ou femme de 18 et plus
  • Atteints d’une Maladie de Crohn (MC) ou d’une Rectocolite Hemorragique (RCH)
  • Maladie active définie selon l’appréciation du médecin
  • Pour la cohorte : Patients naïfs d’anti TNF
  • Pour l’étude transversale : 10 patients traités par infliximab ADA+, 10 patients traités par infliximab ADA- et 10 patients non traités par des anti-TNF

Principaux critères d’exclusion

  • Patients ayant été traités de manière épisodique par un anti-TNF, défini par un intervalle supérieur à 3 mois entre 2 perfusions d’infliximab et de plus de 30 jours d’injection d’adalimumab.
  • Patient sous corticothérapie > 30mg/j au cours des 15 derniers jours
  • Femmes enceintes ou allaitantes

Nombre de patients

200 patients :

  • 170 patients naïfs d’anti-TNF inclus dans la cohorte
  • 30 patients inclus dans l’étude transversale

Nombre de centres

14 centres en France et Belgique

Critères d'évaluation principaux et secondaires

Critère principal

  • L’immunisation contre la biothérapie, définie par la présence d'ADA dans les 12 premiers mois

Critères secondaires

  • Quantification des ADA at S0, S6, S12 and S52
  • Réponse Clinique et rémission à S6, S12, S52 et à la sortie de l’étude en cas d’arrêt du traitement
  • Evènements indésirables associés à la présence d’ADA tout au long de l’étude

Statistiques

L’étude est exploratoire, la taille de l’échantillon de cette étude prédictive est basée sur des considérations empiriques et pratique sans calcul formel de la taille de l’échantillon.

Un échantillon de 200 patients nous permettra de définir une signature basée sur les informations des biomarqueurs recensés, pour prédire les statuts d’immunogénicité (présence d’ADA à 12 mois).

Durée de l'étude

Pour la cohorte

  • Période de screening : De 1 à 3 semaines
  • Période de prélèvements :
    • Infliximab : W0, W2, W6, W14, W25 ± 3W, W32 ± 3W, W39 ± 3W, W46 ± 3W, W52 ± 2W
    • Adalilumab : W0, W4, W19 ± 1W, W31 ± 1W, W52 ± 2W
  • Période de suivi : 26 semaines
  • Durée totale de l’étude : 79-84 semaines

Pour l’étude transversale

  • Période de prélèvements : W0
  • Durée totale de l’étude : 1 jour