Étude SPARE - GETAID 2014-3

A proSpective randomized controlled trial comParing infliximAb-antimetabolites combination therapy to anti-metabolites monotheRapy and infliximab monothErapy in Crohn’s disease patients in sustained steroid-free remission on combination therapy.

Rationnel

L’étude SONIC a démontré que le traitement le plus efficace pour traiter la maladie de Crohn modérée à sévère, réfractaire aux traitements conventionnels (corticoïdes et/ou immunosuppresseurs) était une combinaison thérapeutique associant un immunosuppresseur et un anti-TNF. Ce schéma thérapeutique est donc devenu le standard de traitement de ces formes de maladie de Crohn. Néanmoins, la poursuite de ce traitement pour une durée indéfinie chez des patients souvent jeunes, pose un double problème de sécurité et de coût. Une étude contrôlée Belge suggère que l’arrêt d’un immunosuppresseur au-delà de 6 mois de traitement combiné n’a pas d’impact majeur sur l’évolution clinique des patients. Une étude prospective de cohorte du GETAID suggère que l’arrêt de l’anti-TNF est associé à un risque significatif de rechute (50% sur deux ans) mais que le retraitement par anti-TNF en cas de rechute est efficace et bien toléré chez la plupart des malades.

Type d’étude 

Etude prospective, ouverte, randomisée.

Objectifs

Nous voulons conduire une étude prospective randomisée, contrôlée en ouvert comparant trois stratégies thérapeutiques chez des malades de Crohn en rémission soutenue sans stéroïde, sous traitement par un traitement combiné par immunosuppresseur (purine ou methotrexate) et infliximab depuis au moins un an. L’objectif primaire est de démontrer que la stratégie d’arrêt de l’immunosuppresseur n’est pas inférieure à la poursuite du traitement combiné ou de l’infliximab seul quant à la durée du temps passé en rémission, évalué sur une période de 2 ans. Comme co-objectif primaire, nous évaluerons le pourcentage de rechutes sur 2 ans dans les trois stratégies thérapeutiques. Les objectifs secondaires principaux comprennent l’évaluation des facteurs démographiques, cliniques et biologiques associés au délai de la rechute, l’efficacité et la sécurité de retraitement par anti-TNF ou par immunosuppresseurs dans les groupes où ces traitements seront arrêtés, la sécurité et la tolérance globale des trois stratégies, la qualité de vie et les coûts directs et indirects associés aux trois stratégies.

Critères d’évaluation

Objectifs primaires

Il y a deux objectifs primaires simultanés:

Taux de rechute à deux ans, la rechute étant définie par l’un des critères suivants :

  • Un CDAI≥250 à n’importe quelle visite ou entre 150 et 250 avec un accroissement d’au moins 70 points lors de deux visites consécutives à une semaine d’intervalle. Ceci doit être associé avec une CRP > 5 mg/l ou une calprotectine fécale > 250 microg/g
  • Une nouvelle fistule périanale ou entéro-cutanée.
  • Un abcès intra-abdominal (taille d’au moins 3 cm) ou périanal (taille d’au moins 2 cm) (également considéré comme un échec du traitement, voir ci-dessous)
  • Un épisode d’obstruction intestinale dû à une sténose de maladie de Crohn, confirmée par imagerie médicale et nécessitant une hospitalisation (également considéré comme un échec du traitement, voir ci-dessous)

Temps moyen passé en rémission

Ce temps sera calculé chez tous les patients, en additionnant les périodes de rémission depuis l’inclusion (CDAI < 150 et avec l'absence de fistule active) et sur une période de 2 ans. Ces périodes de rémission pourront être interrompues par des périodes de rechute nécessitant une reprise ou une adaptation thérapeutique.

Objectifs secondaires

  • Délai de la rechute dans chaque bras.
  • Facteurs associés avec le délai de la rechute.
  • Délai de la rechute en fonction des valeurs de CRP et de calprotectine fécale mesurées tous les deux mois durant le suivi.
  • Rémission soutenue sans corticoïde (CDAI<150) sur les deux années de l’étude.
  • Les échecs de la stratégie thérapeutique. L’échec de la stratégie thérapeutique est défini par l’absence de récupération d’une rémission après adaptation thérapeutique suivant une rechute, la survenue d’un abcès abdominal ou périanal et la survenue d’une obstruction intestinale nécessitant une dilatation endoscopique ou un traitement chirurgical.
  • Délai de l’échec de la stratégie thérapeutique.
  • Progression du dommage tissulaire évalué par l’évolution du score de Lémann entre l’inclusion et la fin de l’étude.
  • Autres critères de jugement secondaires: CDEIS/SES-CD, MaRIA score, CDMRIS, index de handicap (IBD disability index), effets secondaires et effets secondaires graves, évènements liés aux retraitements par infliximab, niveaux réserve d’infliximab, anticorps anti-infliximab, hsCRP, calprotectine fécale, coûts médicaux directs, index de productivité au travail et d’activité, évaluation de l’état de santés, questions de qualité de vie (EQ-5D).

Nombre de sujets 

300 sujets dont 150 en France

Justification de la taille de l’échantillon et analyse statistique

L’étude a deux objectifs primaires : (1) démontrer la supériorité des deux bras contenant de l’infliximab sur le bras contenant l’immunosuppresseur seul concernant le pourcentage de rémissions soutenues sur 2 ans et (2) démontrer l’absence d’infériorité du bras contenant l’immunosuppresseur seul par rapport aux deux bras contenant de l’infliximab concernant le temps moyen passé en rémission.

Les taux de rechutes à deux ans seront estimés par la méthode de Kaplan-Meier et ensuite comparés par le test du log-rank. L’analyse de la non-infériorité du temps moyen passé en rémission sera basée sur l’intervalle de confiance à 95% de la différence du temps passé en rémission dans les différents groupes, la limite supérieure de cet intervalle étant comparée à la limite de non-infériorité, à savoir 0.057 ans (3%).

Au total, 300 patients (100 patients par groupe) seront nécessaires, pour démontrer l’absence d’infériorité des stratégies d’arrêt par rapport à la stratégie de poursuite du traitement combiné en considérant un temps passé en rémission de 1.9 ans sur 2 ans dans cette stratégie de poursuite du traitement combiné et en acceptant au maximum une diminution de 3% de ce temps passé en rémission comme non inférieure.

Critères d’inclusion

Pour être éligible tous les critères ci-dessous doivent être rassemblés :

  • Diagnostic de Maladie de Crohn
  • Homme, femme d’age ≥ 18 ans
  • Traité par une combothérapie infliximab/immunosuppressseur pour leur maladie de Crohn luminale
  • Combothérapie infliximab/immunosuppressseur depuis au moins 8 mois
  • Perfusion d’infliximab 5 mg/Kg toutes les 8 semaines durant les 4 derniers mois
  • Immunosuppresseur administré à dose stable durant les derniers 3 mois, au moins 1 mg/Kg ou 2 mg/Kg pour le mercaptopurine et l’azathioprine, respectivement, ou à la dose maximum tolérée s’il existe une intolérance à la dose standard; (une dose de purines inférieure à la dose standard est également autorisée si le taux des 6 TGN > 235 pmol) au moins 15 mg/semaine en sous cutané pour le methotrexate
  • Patients en rémission sans corticoïde depuis au moins 6 mois selon les examens rétrospectifs du dossier médical
  • CDAI < 150 a l’inclusion
  • Une contraception pendant toute la durée de l’étude chez les femmes en état de procréer.
  • Patients capable de comprendre et de donner leur consentement écrit pour l’étude

 

Critères d’exclusion

 

  • Patients présentant des réactions allergiques à l’infliximab.
  • Fistule péri anale nécessitant un traitement par infliximab.
  • Fistule active perianale/abdominale au moment de l’inclusion définie par un drainage actif.
  • Patient ayant une stomie ou ayant une coloprotectomie totale avec anastomose iléo anale.
  • Grossesse ou grossesse planifiée pendant l’étude.
  • Patient incapable de suivre les procédures liées a l’étude.
  • Sujet non compliant.
  • Participation à une autre étude.
  • Utilisation de stéroïdes ≤ 6 mois avant la visite de sélection.
  • Recevant au cours de l’entrée dans l’étude : stéroïdes, des agents immunosuppresseurs (autre que purine, méthotrexate), traitement biologique (autres que l'infliximab ) ou la thalidomide.

 

Déroulement de l’étude

Au screening, les patients seront évalués cliniquement, avec calcul de l’index clinique d’activité (CDAI), biologiquement avec notamment mesure de la C-réactive protéine et de la calprotectine fécale, endoscopiquement par iléo-coloscopie et calcul du score d’activité endoscopique (CDEIS) et pour les patients présentant une atteinte de l’intestin grèle, la réalisation d’une entero-RMN et ceux présentant une atteinte anale une RMN du pelvis. A l’inclusion les patients seront randomisés dans une des trois stratégies de traitement : poursuite du traitement combiné par immunosuppresseur et infliximab, arrêt de l’infliximab et poursuite de l’immunosuppresseur, arrêt de l’immunosuppresseur et poursuite de l’infliximab. Ils seront alors suivis cliniquement tous les 2 mois et biologiquement tous les 4 mois. En cas de rechute, un schéma spécifique de retraitement ou d’optimisation thérapeutique est prévu dans chaque groupe. En cas d’échec de ces retraitements et optimisations thérapeutiques, les patients seront considérés comme étant en échec de la stratégie de traitement jusqu’à la fin de l’essai (2 ans de suivi au total après inclusion) et traités librement par l’investigateur. La rechute est définie par un CDAI ≥250 ou entre 150 et 250 mais avec une augmentation de 70 points par rapport à l’inclusion. Ceci doit être associé à une élévation de la CRP>5 mg/l et/ou de la calprotectine fécale > 250 microg/g, par une nouvelle fistule entéro-cutanée ou péri-anale, par un abcès abdominal ou péri-anal ou par un épisode d’obstruction intestinale documenté par l’imagerie et nécessitant une hospitalisation. Les périodes entre deux visites sans rechute seront considérées comme en rémission. En fin d’étude, une évaluation identique à celle de l’inclusion par endoscopie, entéro-RMN et RMN du pelvis sera réalisée.

Evaluation du rapport bénéfices/risques attendu

Les médicaments utilisés dans cette étude sont disponibles en France. Globalement les trois stratégies thérapeutiques comparées sont déjà utilisée de façon empirique en pratique clinique de routine. Les explorations et les mesures faites font également partie des pratiques de routine. Les bénéfices et les risques de chacune de ces stratégies sont potentiellement différents.

Le risque principal de l’arrêt de l’anti-TNF est le risque de rechute de la maladie de Crohn. Ce risque est estimé autour de 50% sur 2 ans. Il est nuancé par le taux de rémission à la reprise du traitement anti-TNF, proche de 90% avec une excellente tolérance. Un deuxième risque, théorique, est celui de développer une immunisation contre l’anti-TNF qui compromettrait son utilisation ultérieure. Ce risque n’a toutefois pas été confirmé par une étude prospective de cohorte du GETAID (STORI). Ces risques de rechute et d’immunisation contre l’anti-TNF sont potentiellement compensés par une amélioration de la sécurité du patient étant donnée les risques notamment infectieux et néoplasiques associés au traitement anti-TNF.

Le risque principal de l’arrêt de l’immunosuppresseur est également un risque accru de rechute et d’immunisation contre l’anti-TNF. Ces risques semblent toutefois faibles au vu des données publiées récemment. Ici aussi, ces faibles risques pourraient être compensés par une meilleure sécurité du patient compte tenu des risques infectieux et néoplasiques décrits avec les immunosuppresseurs.

Au total, il est probable que le taux de rechutes à deux ans sera plus élevé dans le groupe de patients arrêtant l’anti-TNF seul et continuant l’immunosuppresseur seul. Néanmoins, si l’hypothèse de la non-infériorité du temps passé en rémission se vérifie (en raison de la récupération rapide chez la grande majorité des patients) dans ce bras de traitement, cette stratégie pourrait être acceptable sur le plan du contrôle de la maladie et offrir un avantage à la fois en termes de coût et de sécurité. Par ailleurs, l’autre stratégie de décroissance thérapeutique caractérisée par un arrêt de l’immunosuppresseur pourrait s’avérer également non inférieure en termes de durée moyenne passée en rémission par rapport à la poursuite du traitement combiné et supérieure à la stratégie d’arrêt de l’anti-TNF en termes de taux de rechute à deux ans. Cette stratégie n’offre pas de bénéfice sur le plan des coûts directs mais pourrait donc être une solution optimale sur le plan du rapport bénéfice/risque pour les patients.

En savoir plus

www.biocycle-project.eu