Étude CHANCE - GETAID 2012-3

Rôle de la capsule endoscopique dans l’évaluation
des modifications endoscopiques muqueuses au cours
du traitement de la maladie de CROHN active

Introduction

La maladie de Crohn (MC) est une maladie chronique de l’adulte jeune touchant l’ensemble du tube digestif avec une prédominance des lésions dans l’iléon terminal et le colon droit. La moitié environ des patients ont une atteinte iléo-colique et presque un tiers ont une atteinte du grêle isolée.

Les symptômes sont secondaires à l’inflammation intestinale et aux lésions muqueuses. L’aspect endoscopique des lésions intestinales a bien été caractérisé et les lésions de l’intestin grêle sont macroscopiquement comparables aux lésions coliques. Deux examens endoscopiques sont disponibles pour visualiser les lésions endoscopiques de la MC. La coloscopie permet l’examen du colon et de la partie terminale de l’intestin grêle. La sévérité de l’atteinte muqueuse est évaluée par un score validé : le Crohn’s disease endoscopy index of severity (CDEIS). Ce score permet de quantifier la sévérité de l’atteinte endoscopique globale du colon ou segment par segment, de l’ileon terminal au rectum. La capsule endoscopique du grêle permet la visualisation de l’ensemble de l’intestin grêle y compris l’iléon terminal. La sévérité des lésions peut être évaluée par le score de Lewis. Un second score de sévérité spécialement dédié à l’examen du grêle par la capsule est en cours de construction par le GETAID et devrait être disponible au 1er trimestre 2013. Le rendement de la capsule endoscopique chez les patients atteints de MC pour la détection de lésions du grêle a été évalué dans de nombreuses études. Dans toutes ces études, le rendement diagnostic proche de 70 % était supérieur à toutes les autres techniques radiologiques ou endoscopiques.

Depuis l’utilisation des biothérapies, l’obtention d’une cicatrisation des lésions muqueuses, en plus de la disparition des symptômes est devenu un objectif thérapeutique. Plusieurs études ont démontré que la cicatrisation muqueuse était associée à une rémission de plus longue durée, une diminution de la fréquence des hospitalisations et une diminution du risque de chirurgie contrairement aux patients chez qui les lésions muqueuses persistaient.

La cicatrisation muqueuse n’a jusqu’alors été évaluée que par coloscopie ne permettant pas de visualiser la muqueuse intestinale au delà de l’iléon terminal (IT). Aucune donnée n’est disponible sur l’impact des biothérapies sur la cicatrisation ou non des lésions de l’intestin grêle. Ceci pourrait en partie expliquer la mauvaise corrélation existant entre les symptômes mesurés par le score clinico- biologique « CDAI » et l’index endoscopique de sévérité CDEIS limité à l’exploration du colon et de l’iléon terminal. La capsule endoscopique du grêle pourrait permettre une visualisation du grêle et de l’IT et une meilleure corrélation avec les symptômes. Aucune étude n’a évalué les capacités de la capsule endoscopique à visualisé les changements des lésions muqueuses après l’instauration d’un traitement et aucune étude n’a comparé la capsule endoscopique et l’iléo-coloscopie dans leur capacité à préciser les lésions de l’IT et de visualiser des changements après l’instauration d’un traitement.

Le but de cette étude pilote est d’évaluer la capacité de la capsule endoscopique du grêle pour détecter des modifications des lésions muqueuses de l’IT comparativement à la coloscopie et de l’ensemble du grêle chez des patients atteints de MC et traités pour une poussée modérée à sévère.

Objectifs

L’objectif principal est d’évaluer la concordance entre la capsule endoscopique et la coloscopie pour apprécier les changements des lésions muqueuses dans l’IT après la mise en route d’un traitement médical entre la première visite (semaine 0) et la 40ème semaine. Les objectifs secondaires sont d’évaluer la concordance entre la capsule endoscopique et la coloscopie pour quantifier les lésions muqueuses et la présence d’ulcère dans l’IT et dans le colon (proximal, transverse, distal et rectum) avant la mise en route du traitement et 40 semaines après le début du traitement, de corréler les changements des scores endoscopiques entre le premier examen (T0) et la 40ème semaine et l’évaluation globale par l’investigateur, de comparer les scores endoscopiques et les marqueurs biologiques d’inflammation et d’évaluer la tolérance de la capsule endoscopique du grêle.

Méthodologie

Il s’agit d’une étude de faisabilité, prospective, multicentrique. Quarante-huit patients ayant une poussée modérée à sévère de leur maladie et ayant au moins une atteinte iléale connue seront inclus dans 7 centres (Nantes, Lille, Nancy, Clichy, Paris, Nice, Barcelone). Les patients seront stratifiés en fonction du traitement reçu : anti-TNF ou non. La stratification sera équilibrée sur le traitement dans chaque centre. Chaque centre s’efforcera de recruter un nombre équivalent de patients ayant une atteinte iléale isolée, une atteinte diffuse du grêle et une atteinte iléo-colique.

Les patients devront répondre aux critères suivants :

Critères d’inclusion :

  • Sujets de plus de 18 ans
  • Ayant des lésions de maladie de Crohn au moins sur l’iléon
  • Ayant une poussée modérée à sévère à l’inclusion (CDAI > 150)
  • Acceptant d’avoir deux capsules endoscopiques et deux coloscopie
  • Sans risque d’impaction de la capsule endoscopique sur une sténose ; risque évalué par la réalisation au préalable d’une capsule factice (Agile capsule) ou par toute autre technique considérée comme fiable par l’investigateur (entero-tomodensitometrie ou entero IRM) dans les 6 mois précédant l’inclusion.

Critères d’exclusion :

  • Sténose connue de l’intestin grêle
  • Pacemaker cardiaque ou tout autre stimulateur implantable
  • Trouble de la déglution
  • Retard de vidange gastrique
  • Contre-indication à la réalisation d’une coloscopie et/ou d’une sédation ou d’une anesthésie générale
  • Toute condition faisant suspecter une non-observance du protocole
  • Femmes enceintes ou allaitantes ou désirant débuter une grossesse pendant la durée prévisible de l’étude ou refusant l’utilisation d’une contraception adequate
  • Pathologies autre que la maladie de Crohn significatives non équilibrées ou non traitées
  • Participation à un autre essai clinique
  • Prise d’AINS dans le mois précédent l’inclusion.

Evaluations

Tous les patients inclus dans l’étude auront après avoir lu la feuille d’information et après avoir donnée leur consentement un examen endoscopique de l’intestin grêle et du colon par vidéocapsule, une coloscopie et une évaluation clinico-biologique de leur maladie.

Le système Given PillCam® utilisé dans cette étude comporte une vidéo-capsule ingestible « PillCam® Colon 2 Capsule », répondant à toutes les normes sanitaires et de transmission radio, à une autorisation d’utilisation attribuée par la FDA aux Etats-Unis ainsi qu’un marquage CE. Le principal risqué de la video-capsule est sa retention en amont d’un sténose méconnue. Ce risque a été évalué à environ 10% des patients atteints de MC. Pour éliminer ce risque, les patients auront au préalable un test par une capsule factice dégradable : la capsule Agile patency. La capsule Agile patency est une capsule soluble ayant la même taille que la capsule vidéo Colon 2®. Après son ingestion, la capsule patency Agile progresse grâce au péristaltisme intestinal. Si la capsule est éliminée intacte, l’absence de sténose significative est confirmée et autorise l’utilisation sans risque d’impaction de la vidéo-capsule endoscopique. L’investigateur local peut considérer que la réalisation de la capsule factice n’est pas nécessaire si il n’existe pas de risque de rétention. Un examen radiologique du grêle par tomodensitométrie ou imagerie par résonnace magnétique devra avoir été fait dans les 6 mois ayant précédé l’inclusion.

Les patients auront une coloscopie réalisée après une préparation colique sous sédation ou courte anesthésie générale. Les modalités sont laissées au choix de l’investigateur en fonction des habitudes de chaque centre. La coloscopie aura lieu dans les 8 jours après la capsule endoscopique. L’évaluation clinico-biologique de l’activité de la maladie repose sur le recueil de données cliniques et de la mesure de l’hématocrite, de la protéine c-réactive et de la calprotectine fécale. Les évaluations coloscopique et clinico-biologiques ne différent pas du suivi habituel des patients atteints de MC.

L’évaluation endoscopique, clinique et biologique aura lieu à l’entrée dans l’étude et 40 semaines après la mise en route du traitement. Le traitement sera choisi par le médecin responsable du malade suivant les modalités habituelles de prise en charge. Aucune modification thérapeutique n’est prévue dans l’étude.

Une visite de fin d’étude deux semaines après la seconde évaluation est prévue par appel téléphonique pour s’assurer de la tolérance des examens.

Analyse des données

La coloscopie et la capsule endoscopique seront effectuées dans chaque centre par deux investigateurs indépendants. Les examens endoscopiques seront enregistrés et dé-identifiés avant d’être envoyé au sponsor (GETAID). Afin d’éviter le problème de la variabilité inter-observateur induite par les lecteurs multiples, l’ensemble des vidéos enregistrées (capsule et coloscopie) seront évalués par 4 lecteurs centralisés.

Pour chaque patient, le lecteur recevra le DVD de la capsule et le DVD de l’iléon et du colon entier enregistré en coloscopie de chacune des deux visites. De façon à pouvoir comparer les IT enregistrés en capsule et en coloscopie, l’IT est définie par les 15 derniers cm en amont de la valvule de Bauhin. Chaque item nécessaire au calcul de chacun des scores endoscopiques sera détaillé et enregistré, ceci permettant le calcul global des scores. En cas de désaccord entre les lecteurs centralisés, une confrontation sera organisée entre les lecteurs afin d’obtenir un consensus dont le résultat sera définitivement validé. Si une capsule ou une coloscopie ne permet pas la visualisation de l’IT, le sponsor sera informé et chaque centre s’engage à inclure un patient de la même strate afin de maintenir le nombre de 48 patients analysables.

Chaque lecteur détaillera dans un CRF tous les items permettant le calcul des scores d’activité de l’intestin grêle et de l’IT par capsule et de l’IT et du colon par coloscopie. Les items ne seront pas modifiables.

Les données suivantes seront obtenues

  • Score de Lewis – les items seront renseignés un à un et le score sera calculé ultérieurement en utilisant l’outil dédié du logiciel RAPID comme une variable continue.
  • Les scores de l’IT et le score global seront calculés ultérieurement en se basant sur les résultats de la coloscopie et de la capsule à la semaine 0 et 40.
  • L’évaluation de l’activité sera faite à partir des résultats de la capsule et de la coloscopie selon deux modalités à la semaine 0 et 40 :
    • Evaluation quantitative sur une échelle graduée analogique de 0 (pas de lésion vue) à 10 (lésions de sévérité maximale).
    • Evaluation qualitative graduée en 4 catégories :
      • Pas de maladie active
      • Maladie légère
      • Maladie modérée
      • Maladie sévère
  • La sévérité de la maladie sera quantifiée sur les segments suivants :
    • Iléon terminal en capsule et en coloscopie
    • Colon en capsule et en coloscopie
    • Intestin grêle en capsule
  • La variation de la sévérité de l’atteinte endoscopique entre la semaine 0 et la semaine 40 sera quantifiée de façon globale par l’investigateur en 5 catégories :
    • Amélioration importante
    • Amélioration légère
    • Pas de changement
    • Aggravation légère
    • Aggravation importante
  • La variation de la sévérité sera également quantifiée sur une échelle quantitative entre les semaines 0 et 40.
  • La sévérité sera également quantifiée sur l’ensemble des segments (colon + intestin grêle) dans un second temps par les investigateurs locaux en fonction de leur évaluation sur l’intestin grêle et sur le colon.

Analyse statistique

Le plan d’analyse statistique prévoit des analyses statistiques usuelles effectuées sur l’ensemble de la population (moyenne, déviation standard, médiane et quartile pour les variables quantitatives et tableaux de fréquences pour les variables qualitatives). Les patients seront stratifiés en fonction du traitement anti-TNF reçu ou non pour le traitement de la poussée.

Pour le critère principal, la concordance entre la capsule et la coloscopie pour l’évaluation de la sévérité des lésions de l’IT sera basée sur l’évaluation globale quantitative et qualitative par les investigateurs centraux et son changement entre les semaines 0 et 40.

La corrélation intra-classe sera appliquée afin d’évaluer le niveau d’agrément entre la capsule et la coloscopie pour évaluer les changements de sévérité entre les semaines 0 et 40. La méthode de Bland et Altman sera utilisée pour la représentation graphique des concordances.

Les coefficents Kappa pondérés et non pondérés seront calculés.

Pour les critères secondaires, les mêmes méthodes seront utilisées pour évaluer les niveaux d’agrément entre les évaluations globales de sévérité de l’IT à la semaine 0 et 40.

Un agrément pour la détection des ulcères dans l’IT sera défini par la capacité de détecter au moins un ulcère par les deux techniques. Les coefficients kappa seront calculés pour évaluer la concordance des deux techniques pour la détection des ulcères dans l’IT à la semaine 0 et 40. Si possible, un coefficient intra-classe sera testé pour évaluer le niveau de concordance entre les deux techniques pour évaluer le changement des ulcères de l’IT entre les semaines 0 et 40.

Les modifications de chaque score endoscopique entre la semaine 0 et 40 seront corrélés au changement du score global qualitatif d’évaluation de la sévérité par le test de Kruskall-Wallis.

La modification de chacun des scores endoscopiques entre la semaine 0 et 40 sera corrélée au changement du score global quantitatif d’évaluation de la sévérité par le test de Spearman.

Les associations entre les marqueurs biologiques d’inflammation et les différents scores seront mesurées par le test de corrélation de Pearson.

Les valeurs de P inférieures à 5 % seront considérées comme significatives.