Étude ACTIVE - GETAID 2015-2

Etude randomisée multicentrique en ouvert évaluant l’efficacité et la tolérance de l’administration précoce d’un traitement par Azathioprine et infliximab en comparaison à l’azathioprine associé à une diminution des CorticosTeroIdes au cours de la colite aigüe séVèrE

Type d’étude

Etude comparative, prospective, multicentrique, randomisée en ouvert

Nombre de centres

40 centres maximum parmi les 50 centres du GETAID sur la base de critères de faisabilité (4 patients par centre en 2 ans) et du volontariat.

Rationnel / Justification de l’étude

La rectocolite hémorragique (RCH) est une maladie inflammatoire chronique de l’intestin évoluant par poussées aigües.

Les corticoïdes sont le traitement de référence des poussées sévères de RCH d’abord par voie intraveineuse puis par voie orale. A forte dose, ils permettent une régression rapide des symptômes dans 50 à 70% des cas dès la première semaine. Cependant, ces traitements ont des effets indésirables non négligeables qui se produisent dans 50% des cas. Ils ne peuvent donc être maintenus à dose élevée que sur des périodes assez courtes, de quelques semaines à quelques mois. De ce fait, les patients présentant une poussée sévère de RCH répondant aux corticoïdes intraveineux, sont traités par les analogues des purines, tel que l'azathioprine (AZA) ou la mercaptopurine (MP), pour maintenir la rémission.

Un essai contrôlé randomisé évaluant l'efficacité et la tolérance de l'association de l’infliximab et de l’azathioprine en comparaison à ces deux traitements en monothérapie chez des patients présentant une poussée aiguë de RCH a récemment montré une supériorité du traitement combiné en termes de rémission clinique et de cicatrisation muqueuse avec un profil de tolérance similaire par rapport aux deux monothérapies.

Compte tenu de ces données, une utilisation précoce de l'infliximab en association aux analogues des purines pourrait être une alternative pour les patients ayant eu une poussée sévère de RCH d’autant que les analogues des purines ont un délai d’action de 3 à 6 mois. L'efficacité et la tolérance de cette option médicale n'a pas été directement évaluée.

L’étude proposée consiste donc à comparer i) l'utilisation précoce de la combinaison de infliximab et azathioprine avec arrêt immédiat des corticostéroïdes à ii) l’utilisation des analogues des purines seuls avec une diminution des corticostéroïdes chez des patients présentant des poussées sévères de RCH.

Hypothèse de l’étude

L’association infliximab et analogues des purines avec interruption précoce des corticoïdes est plus efficace au cours de la poussée sévère de RCH par rapport à un traitement par azathioprine avec une corticothérapie de 3 mois.

Objectif de la recherche

Comparer l’efficacité et la tolérance de i) l’administration de la combinaison de l’infliximab et de l’azathioprine avec interruption précoce des corticoïdes à ii) un traitement par azathioprine seul avec un traitement par corticoïdes de 3 mois.

Population concernée

Critères d’inclusion

  • Age > 18 ans,
  • Diagnostic de rectocolite hémorragique (classification de Lennard-Jones),
  • Examen endoscopique montrant des lésions colorectales localisées au-dessus de la marge anale et s'étendant sur au moins 15cm (Sous-score endoscopique mayo ≥ 2),
  • Poussée aigüe nécessitant une hospitalisation,
  • Sévérité démontrée par un score de Lichtiger > 10 à J-3,
  • Contraception adéquate pour les hommes et femmes en âge de procréer, qui devra se poursuivre tout au long de l’étude et au moins 3 mois après la fin de l’étude.

Critères d’exclusion

Critères d’exclusion évalués au moment du screening

  • Femme enceinte ou allaitante,
  • Patient déjà traité avec de l’infliximab,
  • Patient traité par de l’adalimumab ou du golimumab dans les 8 semaines avant la randomisation,
  • Patient traité par du Védolizumab dans les 4 semaines avant la randomisation,
  • Traitement par azathioprine ou 6-mercaptopurine débuté plus de 4 semaines avant le screening,
  • Corticothérapie intraveineuse en cours depuis plus de 96 h au moment du screening
  • Contre-indication pour un traitement par anti-TNF
  • Indication pour une intervention chirurgicale immédiate,
  • Antécédents de dysplasie colorectale,
  • Diagnostic de maladie de Crohn ou colite indéterminée,
  • Insuffisance rénale (créatinémie > limite supérieure de la valeur normale du laboratoire),
  • Infection virale ou bactérienne active non contrôlée,
  • Antécédents médicaux d’affections malignes dans les 5 dernières années (y compris les cas de leucémie, de lymphomes et de myélodysplasies) à l’exception des cancers cutanés baso-cellulaires,
  • Antécédents médicaux d’infarctus du myocarde ou d’insuffisance cardiaque.
  • Tuberculose active,
  • Antécédent de tuberculose latente non traitée,
  • Numération sanguine anormale avec un taux de polynucléaires neutrophiles < 1,500 G/L ou de globules blancs < 3,000, ou plaquettes < 100,000 G/L,
  • Augmentation inexpliquée supérieure à 3 fois la normale pour les transaminases et phosphatases alcalines et/ou supérieur à 2 fois la normale pour la bilirubine,
  • Condition médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave qui pourrait diminuer la compliance du patient à la participation de l'étude ou à l'administration du traitement de recherche ou qui pourrait interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude,
  • Patients qui selon le jugement de l’investigateur, seront peu coopératifs ou incapable de se conformer aux procédures de l'étude,
  • Participation à un autre essai clinique.

Critères d’exclusion évalués au moment de l’inclusion

  • Fréquence des selles > 8/j OU fréquence des selles > 3/j avec une CRP > 45mg/L à l’inclusion,
  • Contre-indication pour un traitement par anti-TNF
  • Indication pour une intervention chirurgicale immédiate,
  • Cultures bactériologiques positives pour Salmonella, Shigella, Yersinia et Campylobacter et/ou présence de toxine de Clostridium difficile B dans les selles,
  • Insuffisance rénale (créatinémie > limite supérieure de la valeur normale du laboratoire),
  • Infection virale par HIV, HBV (sauf la présence d'anticorps anti-HBs positif) avec une sérologie de moins de 3 mois,
  • Infection virale ou bactérienne active non contrôlée,
  • Réaction intradermique à la tuberculine > 5mm (Tubertest® 5 unités) ou positivité d’un test de relargage de l’interferon-gamma (Quantiferon®),
  • Numération sanguine anormale avec un taux de polynucléaires neutrophiles < 1,500 G/L ou de globules blancs < 3,000, ou plaquettes < 100,000 G/L,
  • Augmentation inexpliquée supérieure à 3 fois la normale pour les transaminases et phosphatases alcalines et/ou supérieur à 2 fois la normale pour la bilirubine,
  • Patients qui selon le jugement de l’investigateur, seront peu coopératifs ou incapable de se conformer aux procédures de l'étude.

Critère d’évaluation principale

Taux d’échec à la semaine 52.

Un échec est défini comme :

  • l’absence de rémission clinique sans corticoïdes (Score Mayo DAI ≤ 2 avec aucun sous-score individuel > 1) à la semaine 52
  • ou l’absence de cicatrisation muqueuse (Sous-score endoscopique mayo DAI ≤ 1) à la semaine 52
  • ou l’utilisation d’un traitement interdit entre le jour 0 et la semaine 52, incluant les stéroïdes (le maintien des stéroïdes après la semaine 14 dans le bras corticostéroïdes et azathioprine et après le jour 7 dans le bras infliximab et azathioprine sera considéré comme un nouveau traitement pour la maladie RCH), la cyclosporine ou l’infliximab (excepté dans le bras infliximab et azathioprine) entre le jour 0 et la semaine 52
  • ou patient perdus de vue entre le jour 0 et la semaine 52
  • ou évènement indésirable grave conduisant à une interruption de traitement entre l’inclusion (J0) et la semaine 52
  • ou colectomie entre l’inclusion (J0) et la semaine 52
  • ou décès entre l’inclusion (J0) et la semaine 52

Critère d’évaluation secondaire

  • Rémission clinique sans corticoïdes à J7
  • Rémission clinique sans corticoïdes à S14 et S52
  • Rémission clinique à J7, S14 et S52
  • Réponse clinique à J7 (index de Lichtiger <10 durant 2 jours consécutifs et une diminution d’au moins 3 points par rapport à l’inclusion)
  • Réponse clinique à S14 et à S52 (diminution du sous-score de Mayo d’au moins 3 points accompagné soit d'un un sous-score de saignement égale à 0 ou 1, soit d'une diminution du sous-score de saignement d’au moins 1 point)
  • Cicatrisation muqueuse (sous-score Mayo de 0) à S14 et S52
  • Evènements indésirables :
    • Infection opportuniste
    • Hospitalisation
    • Réactions paradoxales
    • Evènement indésirable conduisant à un arrêt de traitement
  • Temps de colectomie
  • Décès
  • Score histologique (score Geboes) à J7, S14 et S52
  • Qualité de vie (Questionnaires "Short Health Scale", "FACIT", "Disability Index") à J7, S14 et S52

Après la semaine 52, les patients seront suivis tous les 6 mois pendant un an afin de recueillir :

  • Le taux de rechute (Mayo ≥6 et ou ncessité de nouveaux traitements, incluant les corticoïdes, la cyclosporine et l’infliximab
  • Le taux de colectomie
  • Les évènements indésirables et les évènements indésirables graves conduisant à l’arrêt des traitements à l’étude.

Examens réalisés

  • Examen clinique
  • Analyse de sang (numération sanguine, biochimie, immunologie)
  • Analyse des selles (parasites, bactéries, calprotectine fécale, microbiote fécal)
  • Endoscopie + biopsies

Nombre de patients

146 patients au total, soit 73 patients dans chaque groupe

Justification du nombre de patients

Selon les résultats trouvés dans la littérature, le taux d'échec du traitement à la semaine 12 peut être estimé :

  • à 46% avec la combothérapie infliximab et antimétabolites de purine
  • à 70% avec les antimétabolites de purine seuls après traitement par des corticoïdes.

Pour démontrer une supériorité du traitement combiné par infliximab et antimétabolites de purine comparé aux antimétabolites de purine seuls, 146 patients doivent être inclus (73 patients par groupe de traitement), avec un ratio de 1:1 de randomisation, ce qui permet une puissance de 80 % avec une erreur de type I de 5 % (test bilatéral).

Durée totale de l’étude

Période d’inclusion : 2 ans

Durée de suivi : 1 an

Durée totale de l’étude : 3 ans

Durée de participation de chaque patient

1 an de traitement et 1 an de suivi post-étude

Date de début d’inclusion

3ème trimestre 2016

Méthodologie

Etude comparative, prospective, multicentrique, randomisée en ouvert, menée dans les centres du GETAID

146 patients en poussée aigüe de rectocolite hémorragique devront être inclus dans 2 groupes :

  • groupe 1 : Patients traités par infliximab et azathioprine avec arrêt précoce des corticoïdes.
  • groupe 2 : Patients traités par azathioprine seul avec une décroissance des corticoïdes sur 3 mois.

Tous les patients screenés seront traités avec du methylprednisolone (ou un équivalent) par voie intraveineuse à une dose supérieure ou égale à 0.8mg/kg/j de J-3 (screening) à J0 (inclusion).

A l’inclusion, les patients seront randomisés dans un des 2 groupes et recevront le traitement alloué à leur groupe. Le médecin sera informé du groupe de randomisation de leurs patients grâce à une plateforme internet.

En raison de la nature de l'intervention, les participants ne seront pas en aveugle.