TOFACITINIB - XELJANZ ®

Télécharger au format PDF

Cette fiche rédigée en 2019 par les gastroentérologues du GETAID (Groupe d’Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires Digestives) a pour but de mieux faire connaître au patient le traitement qui lui est proposé.

Elle est destinée aux patients atteints de rectocolite hémorragique car elle tient compte des modalités spécifiques d’utilisation de ce médicament dans cette maladie.

Elle constitue un complément à la fiche légale présente dans chaque lot de médicament. Elle peut être téléchargée gratuitement sur le site du GETAID (www.getaid.org).

INDICATIONS ET EFFICACITÉ

Comment Xeljanz® agit-il ?

Le principe actif de Xeljanz®, le tofacitinib, est un inhibiteur sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Le tofacitinib inhibe particulièrement les JAK1 et JAK3 à l’origine d’une diminution de la synthèse de molécules de l’inflammation dans le tube digestif (interleukines et interférons).

Quelles études ont été menées, et quel est le bénéfice démontré par Xeljanz au cours de ces études ?

Xeljanz® a obtenu une première AMM dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde en France en 2017. Depuis, sa prescription a été élargie au rhumatisme psoriasique.

Les essais cliniques du tofacitinib ont inclus au total 2 754 patients dans 17 pays ayant une rectocolite hémorragique modérée à sévère. Le premier essai, publié en 2012, a observé une rémission clinique à 2 mois chez 20% des patients. Le dernier essai, « Octave 3 » publié en 2017, a rapporté les résultats de rémission à 1 an de 593 sujets ayant eu une réponse clinique initiale. Dans cette étude, la rémission à 1 an a été obtenue chez 35% des patients traités par tofacitinib. Ces résultats sont observés chez les patients indépendamment de l’exposition antérieure à un traitement par anti-TNFalpha.

MODALITÉS D’UTILISATION

Contrairement aux autres biothérapies, le tofacitinib s’administre per os, c’est-à-dire par la bouche, sous forme de comprimés. La posologie, indépendante du poids, est de 10mg x2 par jour (matin et soir) pendant 8 semaines. Après 8 semaines de traitement, la posologie peut être ramenée à 5 mg x2 par jour (matin et soir) en fonction de la réponse clinique. Certains patients ayant une réponse retardée au tofacitinib, il est donc conseillé de poursuivre le traitement pendant 16 semaines avant de conclure à un échec.

Le tofacitinib peut être à associé à un traitement par corticoïdes ou par salycilés. L’utilisation du tofacitinib en association à un immunosuppresseur n’est pas recommandée.

La décision d’un traitement par tofacitinib sera collégiale en milieu hospitalier (public ou privé).

La prescription initiale et le renouvellement du médicament sont réservés aux spécialistes en gastroentérologie dans le cade du traitement de la RCH.

PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Avant de débuter le traitement par tofacitinib, votre gastroentérologue s’assurera de l’absence de contre-indication, au moins temporaire, telle que :

  • Une hypersensibilité à la substance active ou au lactose.
  • Une tuberculose active, des infections graves telles qu'une septicémie ou une infection opportuniste
  • Une insuffisance hépatique sévère
  • Un cancer au cours des 5 dernières années (principe de précaution devant la crainte qu’une baisse d’immunité induite par le traitement ne facilite la récidive).
  • Grossesse et allaitement (cf paragraphe ci-dessous)

L’instauration d’un traitement par tofacitinib est l’occasion de vérifier que les vaccins sont à jour, et d’effectuer les rappels utiles. Comme avec tous les médicaments ayant un effet immunodépresseur, les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués : fièvre jaune, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose (BCG), varicelle, rotavirus. Si ces vaccins sont nécessaires, ils doivent être faits au moins 3 semaines avant le début du traitement.

En revanche, les vaccins inactivés, comme celui de la grippe, de l’hépatite B ou du pneumocoque peuvent être réalisés (pour toute vaccination, consultez votre médecin qui sera en mesure de vous conseiller).

SUIVI MÉDICAL ET RISQUES D’EFFETS SECONDAIRES

Durant le traitement, vous serez suivi par votre médecin qui décidera, si besoin, de réaliser des examens de surveillance.

L’HYPERSENSIBILITE AU TOFACITINIB

Dans le cadre de l'expérience accumulée post-commercialisation, des cas d'hypersensibilité médicamenteuse associée à l'administration de tofacitinib ont été rapportés. L'angioœdème et l'urticaire comptaient parmi les réactions allergiques ; des réactions graves sont survenues. En cas de réaction allergique grave ou anaphylactique, l'administration de tofacitinib doit être immédiatement interrompue.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients ayant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

INFECTION

Le tofacitinib augmente le risque d’infection bactérienne, mycobactérienne, virale, fongique et opportuniste au sens large, justifiant une surveillance rapprochée.

Bien qu’aucun cas de tuberculose n’ait été déclaré dans les études ayant testé le tofacitinib, les risques et bénéfices du traitement doivent être réévalués avant le traitement par tofacitinib chez les patients ayant été exposés à la tuberculose ou les patients ayant séjourné dans des zones où la tuberculose est endémique.

Les patients devront avoir un test de dépistage de la tuberculose latente (radiographie de thorax et quantiféron ou intradermo-reaction à la tuberculine).

Une réactivation virale et des cas de réactivation du virus de l'herpès (par ex., zona) ont été observés au cours des études cliniques avec le tofacitinib. Chez les patients traités avec tofacitinib, l'incidence du zona semble être augmentée surtout aux doses les plus fortes. Une sérologie contre le virus de la varicelle et du zona (VZV) est donc conseillée en l’absence de documentation d‘une infection antérieure par le VZV. En cas de sérologie négative, une vaccination devrait être proposée. En cas de sérologie positive, une prophylaxie antivirale peut être également proposée.

Des infections ont été observées sous tofacitinib sans qu’il soit toujours certain qu’elles soient directement en rapport avec ce traitement. D’autres facteurs tels que la maladie elle-même ou les autres traitements, tels que les corticoïdes lorsqu’ils sont pris en même temps, peuvent favoriser la survenue d’infections. Il s’agit habituellement d’infections courantes : infections dentaires, infections virales des voies aériennes, rhinopharyngites, sinusites.

Du fait de la modification de l’immunité induite par le tofacitinib, il peut s’agir d’infections plus graves en rapport avec la baisse des défenses immunitaires. Un avis médical auprès du généraliste et/ou gastroentérologue est donc nécessaire en cas de fièvre.

AUTRES EFFETS INDESIRABLES

Un essai clinique sur l'innocuité du tofacitinib, réalisé par le laboratoire Pfizer à la demande des autorités sanitaires américaines, a mis en évidence une augmentation des accidents thromboemboliques (phlébite, embolie pulmonaire) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés d'au moins 50 ans, présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire et traités par Xeljanz à la dose de 10mg x2/j. Ce risque n’était pas observé aux doses inférieures. Une analyse approfondie des résultats de l’essai clinique et des données disponibles sur les risques cardiovasculaires est en cours au niveau européen afin d’évaluer si des mesures sont nécessaires. Dans l’attente de cette analyse, il est recommandé de ne pas prescrire de Xeljanz à la posologie de 10 mg x2/j chez les patients de plus de 50 ans, présentant des facteurs de risque cardiovasculaire (on pourrait les décrire/ Cancer,antécédent phlébite ou embolie, maladie prothrombotique, contraception comportant des oestrogènes…). Ces effets n’ont pour le moment pas été décrit chez les patients traités par tofacitinib pour une rectocolite hémorragique.

Dans les études ayant conclu à l’efficacité du tofacitinib 10mg x 2/j les effets secondaires les plus fréquemment rapportés étaient : céphalées, rhinopharyngite, nausées et arthralgies.

Le tofacitinib peut entrainer une diminution du nombre de globules blancs, de globules rouges et/ou des plaquettes. Il peut également modifier les tests hépatiques et une élévation du cholestérol sanguin.

Le traitement par tofacitinib nécessite un suivi médical et biologique régulier comprenant : une Numération Formule Sanguine + plaquettes, un bilan hépatique complet, et un bilan lipidique tous les 15 jours pendant 1 mois puis tous les 3 mois.

En cas de leucopénie > 1000 /mm3 ou de lymphopénie < 750 /mm3, le traitement doit être interrompu. En cas de leucopénie ou de lymphopénie moins importante, il est possible de poursuivre le tofacitinib en envisageant une réduction posologique. En cas de transaminases > 5 fois la normale, le traitement doit être interrompu. En cas d’élévation inférieure des transaminases, il est possible de poursuivre le tofacitinib en envisageant une réduction posologique. En cas d’élévation du cholestérol, un traitement par statine peut être proposé.

MALADIES TUMORALES

Les risques et les bénéfices du traitement avec tofacitinib doivent être pris en compte avant d'initier un traitement chez des patients ayant ou ayant eu une tumeur maligne, autre qu'un cancer cutané non mélanomateux (CCNM) traité, ou au moment de poursuivre le traitement avec tofacitinib chez des patients qui développent une tumeur maligne. Il est possible que tofacitinib altère les défenses immunitaires du patient contre les tumeurs malignes.

Des lymphomes ont été observés chez des patients traités avec tofacitinib. Les patients atteints de PR, notamment ceux présentant une forme hautement active de la maladie, pourraient présenter un risque accru (jusqu'à plusieurs fois) de développer un lymphome par rapport à la population générale. L'effet de tofacitinib sur le développement des lymphomes est incertain.

L'effet de tofacitinib sur le développement et l'évolution des tumeurs malignes n'est pas connu.

PRECAUTION POUR LA GROSSESSE ET L’ALLAITEMENT

Aucune étude sérieuse n'a été menée sur l'utilisation du tofacitinib chez la femme enceinte. Il a été démontré que le tofacitinib était tératogène chez le rat et le lapin.

Par mesure de précaution, l'utilisation de tofacitinib pendant la grossesse est contre-indiquée.

Il est nécessaire d'informer les femmes en âge de procréer qu'elles devront utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement avec le tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après l'administration de la dernière dose.

L’excrétion dans le lait maternel humain du tofacitinib est inconnu. Un risque chez l'enfant allaité ne peut être exclu. Le tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes. Par mesure de précaution, l'utilisation de tofacitinib pendant l'allaitement est contre-indiquée.

Aucune étude officielle concernant l'impact éventuel sur la fertilité humaine n'a été menée. Le tofacitinib a altéré la fertilité de rats femelles mais pas de rats mâles.

Pour toute information complémentaire, n’hésitez pas à consulter votre médecin traitant.

Le tabac aggrave la maladie de Crohn et tout doit être fait pour en arrêter la consommation.

La prise régulière et scrupuleuse de tout traitement est nécessaire à son efficacité. Si vous éprouvez des difficultés dans ce domaine, n’hésitez pas à en parler à votre médecin.

Déclarer les effets indésirables : Les effets indésirables liés au traitement - et même s'ils sont mentionnés dans cette fiche ou sur votre notice – doivent être déclarés à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) directement sur le site www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables (EI), vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament et permettez une veille permanente.